作者单位：刘冬戈(北京医院病理科)
细胞病理学作为病理学的重要组成部分，近10年来和其他病理专业学科一样取得了令人瞩目的进步。值此《中华病理学杂志》创刊60周年华诞之际，本文对我国细胞病理学的发展简史，尤其是近10年的进展进行回顾，并对未来的发展进行展望。
一、我国细胞病理学发展的简史
2005年，舒仪经和阚秀对我国细胞病理学50年发展历程进行了比较详尽的回顾与展望。细胞病理学的奠基人是希腊医师Papanicolaou，他在对阴道脱落细胞长达二十余年的研究和观察中，发现了来源于官颈癌的异常细胞，并于1941年在《美国妇产科学杂志》上发表了关于阴道细胞学涂片对诊断宫颈癌价值的论文，开创了现代脱落细胞病理学的一个时代。Papanicolaou在1941年还就宫颈细胞病理学分类提出巴氏V级分类诊断法，为宫颈癌的防治做出了重要贡献，使晚期宫颈癌发病率大大降低。20世纪50年代，杨大望教授从美国学成归国，率先在我国推广和采用了宫颈细胞涂片的巴氏分级诊断法，并进行了大规模的宫颈癌普查，使宫颈癌的发病率明显下降，从此开创了我国的细胞病理学事业。20世纪60至70年代，除了宫颈细胞学外，其他领域的临床细胞学也逐步开展，尤其是推广食管拉网细胞学诊断早期食管癌，该做法为我国首创，得到了国际细胞学界的高度关注。20世纪70至80年代初，针吸细胞学迅速发展，以乳腺、甲状腺、淋巴结等体表肿物为主，也有肺、纵隔、肝、胰腺和胆管等的报道。自20世纪80年代末到90年代初免疫细胞化学、流式细胞术、DNA定量分析、电脑辅助阅片诊断等新技术逐步应用，进一步提高了细胞学诊断的水平。90年代中期，液基薄层制片和TBS诊断系统在宫颈细胞学中广泛应用，使宫颈细胞学制片质量和诊断的准确率得到了明显的提高。回顾白20世纪50年代开始50年的发展历程，我们清楚地看到我国细胞学的发展经历了从无到有，从宫颈细胞学到非妇科细胞学、全身各个脏器的针吸细胞学，从单一的细胞学涂片到多种技术应用的过程，为我国细胞学的未来发展奠定了良好的基础。
二、近10年的发展和进步
1．更加重视细胞病理学在疾病诊断中的作用：2009年，刘冬戈发表题为“重视细胞病理学”的专家论坛，强调应充分认识到细胞病理学具有简单、易行、安全、无创、能够重复检查等优点，可广泛地应用在全身几乎所有组织和器官的疾病诊断中。根据细胞的形态、排列方式以及涂片的背景等，细胞病理学在疾病的诊断中准确率是高的，尤其是对良恶性肿瘤的鉴别和大规模的人口健康普查具有更重要的价值。肿瘤的早期病变微小，肉眼难以辨认而致活检取材具有局限性，细胞学取材范围广，代表性更全面，常常是肿瘤诊断的首选方法，并为进行组织病理学活检提供依据。此外，在病灶的位置特殊活检难以取到时、患者的身体状况不允许进行活检以及确定肿瘤是否复发等情况下均具有更重要的意义。细胞学在疾病的诊断中也有不足，主要是因其取材较少可导致假阴性；对组织学结构的观察不满意，往往难以对肿瘤进行确切的分型；不能确切地判定肿瘤的浸润情况。正确认识细胞学在疾病诊断中的作用，应注意避免两种倾向，一是忽视细胞病理学在疾病诊断中的作用，片面认为细胞学诊断不可靠、不确切，最后还得依靠组织病理学诊断，应充分认识到细胞学在疾病的诊断中具有独特的重要作用。二是夸大细胞学的作用，应清醒地认识到细胞学在疾病的诊断中也有不足。在细胞学诊断中，既不要过于保守，也不要过于冒进。当达到足够的细胞数量和明显的形态学改变时，通过细胞学诊断完全可确定病变的性质；当细胞数量不足或形态学改变不明显时，不要强求细胞学诊断的准确性，更不能依靠细胞学进行确切的肿瘤分型和判定肿瘤的浸润情况。由于对细胞学的认识不断提高，我国病理学界比以往更加重视细胞学，这为细胞学今后更好、更快的发展提供了可靠的保证。
2．细胞学的质量控制得到进一步加强：广大细胞病理工作者越来越清楚地认识到质量控制是做好细胞学工作的前提和条件。2007年，中华医学会病理学分会细胞病理专业学组组织部分细胞学专家编写了我国“细胞学操作规程与质量控制标准”，提出应学习和借鉴国外的经验，尽快建立适合我国情况的细胞学医师和技术人员的培训、考核制度，强调应加强对细胞学技术和诊断的质量控制，为保证细胞学制片的质量，应建立完整的细胞学技术操作规范和质量控制条例，对涉及细胞学技术的各个环节均应详细规定和实施质量控制，并进行定期检查、记录，发现问题及时改进。对细胞学诊断质量的经常性、周期性监控，是有效提高细胞学诊断水平、减少误诊和漏诊的重要手段。2008年，杨斌分析了细胞学质控的国内外现状，提出应学习和借鉴国外细胞学质控的先进经验，加速与国际接轨，从整体上提高我国细胞学学术水平。2010年，中国病理质控中心细胞病理质控专家组成立，负责组织全国细胞学质控工作，进行相关的学习和交流，以及人员的培训。全国多数省、市也先后成立了细胞病理专业学组，负责本地的细胞学学术交流、质量控制及人员培训。
3．细胞学的学术交流更加活跃：十年来，每年都举办全国细胞学专题学术会议，参会的人数从以往100人左右发展到目前500人以上，反映从事细胞学工作的人才队伍不断壮大。会议内容丰富，既有体现国内外最新进展的大会专题报告，也有典型病例读片讨论，受到与会代表的普遍欢迎。会议的演讲嘉宾有来自国内外的著名专家，但主要是来自国内的中青年细胞学医师，这也反映我国细胞学医师队伍的结构与以往相比有很大的变化，目前具有良好的医学教育背景以及经过系统病理学专业培训的中青年医师已成为细胞学诊断和研究工作的主力军。
4．细针吸取细胞学的应用更加广泛：除了继续大量开展乳腺、甲状腺、涎腺、淋巴结、皮肤及皮下软组织等体表肿物的细针吸取细胞学外，近年来深部组织器官的细针吸取细胞学也大量开展。王念黎和狄方对软组织黏液性病变的细胞学特点进行了分析，显示结合临床及辅助检查，细针吸取细胞学是诊断软组织良恶性黏液性病变的有效方法。狄方和王念黎对400例乳腺细针吸取细胞学特点进行分析，发现除了细胞形态外，细胞的排列方式对乳腺良恶性的诊断具有更重要的价值。高莉等分析了212例经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)胰胆管涮检细胞学诊断胆道和胰腺肿瘤的价值，提示鉴别低度异型增生和高度异型增生，对临床实际工作具有更重要的指导意义。陈颖等对200例经支气管镜超声引导针吸细胞学(EBUS-TBNA)诊断肺及纵隔淋巴结病变的价值分析，显示敏感性为94.4％，特异性为100.0％。近年来的许多研究都进一步证实细针吸取细胞学对良恶性病变的诊断具有高度的特异性和敏感性，对于避免过度治疗和不必要的手术具有重要的意义。
5．更加重视新技术在细胞学中的应用：(1)液基细胞学除了应用于宫颈细胞学外，在非妇科脱落细胞学和穿刺细胞学中也大量应用，液基薄层制片与传统涂片相比显示病变的细胞更清楚，对于减少漏诊、提高肿瘤细胞的检出率更有意义。但也有不足，主要是成本高、耗时长、在制片过程中过滤掉一些有诊断价值的背景成分，应在日常诊断中同时应用两种制片技术，互为补充，更有利于细胞学的诊断。(2)与国外一样，在宫颈细胞学中大量应用人乳头状瘤病毒(HPV)检测，可用于联合细胞学进行宫颈癌筛查及细胞学诊断ASC的分流管理，对于提高宫颈癌筛查的特异性及敏感性、避免过度检查和治疗均具有重要的意义。(3)细胞块及免疫组织化学广泛应用，使细胞学诊断的准确性和分型进一步提高。许多研究都证实浆膜腔积液细胞块免疫标记可明显提高良恶性肿瘤诊断的准确性，并对确定肿瘤的来源有重要的指导作用。浆膜腔积液细胞块免疫标记对淋巴造血系统肿瘤的诊断和分型也有重要意义，与组织学对比具有高度的符合率。针吸细胞学标本免疫标记对良恶性肿瘤的鉴别诊断和分型也有重要意义，与组织学对比可有效地提高诊断的特异性和敏感性。与国外的观察相一致，p16免疫组织化学标记在宫颈高级别鳞状上皮内病变诊断中具有重要价值。(4)越来越多的单位使用细胞学标本进行分子基因检测，为肿瘤的分子分型、基因诊断及靶向治疗提供依据。陈颖等对EBUS-TBNA标本进行肺癌的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变检测分析，突变率为36.4％，提示细胞学标本是进行非小细胞肺癌基因检测的重要材料。王汉萍等的观察认为应用细胞学标本进行EGFR基因突变检测可靠易行，与组织学标本检测的符合率达87％。细胞学标本进行EML4-ALK融合基因检测，阳性率为10％，也与组织学检测的结果基本一致，提示细胞学标本进行EML4-ALK融合基因检测也是可行的。王征等的研究也显示了细胞学标本进行分子检测的可靠性和可行性，而规范化的检测流程和严格的质量控制是进行细胞学分子检测的关键。此外，也有许多研究探讨人端粒酶基因扩增在宫颈及呼吸道细胞学诊断中的意义，显示人端粒酶基因高倍扩增对宫颈高级别鳞状上皮内病变及肺癌的细胞学诊断均具有重要意义。还有许多研究应用分子生物学技术检测与肿瘤发生密切相关的细胞因子在细胞学标本中的表达，显示对提高细胞学诊断的准确性和敏感性有重要的辅助作用。(5)电脑辅助阅片系统的应用：随着电子计算机技术的飞速发展和进步，电脑辅助阅片在细胞学诊断中的作用日益受到关注，高英卓等通过对32885例宫颈液基细胞学标本进行单纯人工阅片与电脑辅助阅片对比研究，提示电脑辅助阅片对提高工作效率、减轻工作强度、节省人力、减少漏诊具有一定的意义。(6)DNA定量分析技术的应用：该技术作为宫颈癌细胞学筛查的辅助方法有较多的应用，梅金红等的观察显示ASC-US伴DNA异倍体对宫颈高级别上皮内病变的诊断具有重要意义，与液基细胞学联合应用可在不影响宫颈细胞学诊断的特异性的基础上，显著提高诊断的敏感性。
近10年来，我国细胞学得到了快速的发展和进步，但仍面临一些问题，比较突出的表现在以下方面：细胞学从业人员与实际需求仍存在较大的差距；严格的质量控制仍不够；细胞学工作的质量和水平在不同地区和医院间仍存在较大的差别。
三、未来展望与建议
1．重视细胞学：细胞学是病理学的重要组成部分，但相对组织病理学，细胞学仍有一定的差距，应更加重视细胞学。充分发挥细胞学简单易行、安全无创或微创、快速、可进行重复检查、对良恶性肿瘤的诊断具有高度特异性及敏感性等优点。也应认识到细胞学取材较少可导致假阴性、对组织学结构的观察不满意而往往难以确切的分型、不能确切地判定肿瘤的浸润情况等不足，要正确认识细胞学在疾病诊断中的作用。
2．人才是细胞学发展的关键：吸引更多的优秀人才(包括细胞学医师和技术人员)从事细胞学工作对细胞学发展至关重要。应学习和借鉴发达国家的先进经验，尽快建立适合我国情况的细胞学医师和技术人员的培训、考核制度和准入标准；应对符合条件的人员进行严格的规范化培训，并经考试合格后才能从事细胞诊断和技术工作；对于从事细胞学工作的医师和技术员还应进行继续教育，并定期进行考核，通过不断的努力使我国的细胞学人才队伍在数量和质量上满足发展的需求。
3．严格的质量控制：做好细胞学工作必须进行全程质量控制，建立并严格执行“细胞学操作规程与质量控制标准”。应加强对细胞学技术和诊断质量控制，为保证细胞学制片的质量，对涉及细胞学技术的各个环节均应详细规定和质量控制，并进行定期检查、记录，发现问题及时改进。对细胞学诊断质量的经常性、周期性监控，是有效提高细胞学诊断水平，减少误诊和漏诊的重要手段。
4．加强细胞学和组织学的联系：加强细胞学和组织学的联系，是提高细胞学诊断质量的重要基础和保证。细胞学是病理学的重要组成部分，细胞病理学与组织病理学有着密切的联系，细胞学的改变以组织学改变为基础，通过细胞学检查往往又能反映组织学的变化，组织病理学是做好细胞学诊断和研究工作的基础和保证。从事细胞学工作的医师必须经过严格的病理组织学培训，细胞学诊断应经常和组织学诊断进行对照分析。
5．注重细胞学与临床的联系，促进细胞学质量的更进一步提高。
6．更加重视新技术在细胞学中的应用：当前已进入精准医疗、个性化靶向药物治疗的新时代，对细胞学也提出了更高的要求，面临挑战和新的发展机遇。大力开展新技术是对细胞学发展的必然要求，尤其是细胞块及免疫组织化学技术，为进一步提高细胞学诊断特异性、敏感性和准确性提供可能。细胞学标本的分子检测技术为疾病的分子诊断、分型和个性化治疗提供依据，也为细胞学的未来提供了更大的发展空间。
总之，近10年来，是我国细胞学历史上发展最快的10年，已经在各方面取得了巨大的进步，逐步接近或达到国际水平。但仍存在一些不足，面临许多问题和挑战。我们要更加坚定信心，发扬成绩，改进不足，共同努力，推动我国细胞学事业又好又快地发展，为疾病的防治做出更大的贡献。
参考文献略，有需要请查看原文章。
本文转自《中华病理学杂志》Chinese Journal of Pathology–2015年,44卷(12期)
来源：广东病理人家
