性病那些事 | 单纯疱疹病毒的分型及抗原选择
图片来源于：Genital Herpes（CDC，www.cdc.gov/std/herpes）
性传播疾病概述
谈到性传播疾病（简称性病），大家似乎觉得很遥远，除了大家熟悉的艾滋病、梅毒、人乳头瘤病毒（HPV）感染，生殖器疱疹、淋病、生殖道沙眼衣原体感染也都属于性传播疾病。性传播疾病并不如人们想象的那么少见；性病不是“一眼就能看出来的”，虽然每种疾病的晚期表现不一，但是共同特点就是早期大多数疾病并没有明显的症状，这就使得性传播疾病可以毫无戒备的情况下泛滥成灾。
2019年6月14日，据世界卫生组织（WHO）报告，在已知的30多种细菌、病毒和寄生虫通过性接触方式传播的疾病中，梅毒、淋病、衣原体和滴虫、乙型肝炎、单纯疱疹病毒、艾滋病毒和人乳头状瘤病毒这八种致病几率最高。
2016年，据世界卫生组织（WHO）估计
全球每天有100多万人获得性传播感染。
5亿多人患有生殖器单纯疱疹病毒感染。
每年有3.76亿人新感染下述四种性传播感染中的一种：
滴虫 1.56亿人
衣原体 1.27亿人
淋病 8700万人
梅毒 630万人，有98.8万名孕妇感染梅毒，35万例有不良分娩结果，导致逾20万例死胎和新生儿死亡。
从世界卫生组织（WHO）的报告中可以看出，性传播感染的情况令人担忧，除了人们熟知的几种性病，其中单纯疱疹病毒的感染人数已达5亿多人，基本成为了性传播感染的首发先锋，大量的单纯疱疹病毒感染患者令人担忧，因此本文将对单纯疱疹病毒展开相关论述。
单纯疱疹病毒
01 单纯疱疹病毒简述
单纯疱疹病毒 Herpes simplex virus；HSV
疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科、单纯病毒属的双链DNA病毒，基因组DNA长约150kb，病毒核壳由脂质糖蛋白包裹，具有嗜神经组织特性。
根据单纯疱疹病毒包膜糖蛋白G（gG）的特异性抗原决定簇gG-1和gG-2，将单纯疱疹病毒分为HSV-1和HSV-2两种血清型。
生殖器疱疹（Genital herpes）：是由单纯疱疹病毒感染生殖器与肛门及其周围部位皮肤黏膜，以疼痛性水疱及浅表溃疡为主要特征的一种慢性复发性性传播疾病。HSV-1和HSV-2均能引起生殖器疱疹，均有反复性和潜在致癌风险的特性，同时也被临床认作是导致不孕、流产及新生儿死亡的独立风险因素。
02 流行病学特点
（图片来源于：Global Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 2 Infections in 2012）
2016年，全球15至49岁人口中约有13%感染了HSV-2。HSV-2几乎完全通过性传播，会导致生殖器疱疹。在多达1/3的感染者会导致生殖器溃疡反复发作，而且往往很痛苦。不仅如此，HSV-2和艾滋病之间会产生互相影响，HSV-2感染可使HIV新发感染的危险上升约3倍！在HIV携带者中，HSV是最常见的感染形式，占HIV感染者的60-90%；同时存在HSV和HIV感染的患者更容易传染HIV！
HSV-1主要通过口对口接触传播，导致口腔疱疹感染——有时会导致口腔内或口腔周围的疼痛性溃疡（“唇疱疹”）。HSV-1也可以通过口交传播导致生殖器疱疹。2016年，全球0至49岁人口中约有67%感染了HSV-1病毒，估计有37亿人。这些感染中多数为口腔感染；然而，估计有1.22亿到1.92亿人患有生殖器HSV-1感染。
03 临床表现
HSV-1是引起口腔疱疹的常见原因，生殖器疱疹时，HSV-1和HSV-2可引起相似的临床症状和体征。典型的生殖器疱疹最初的临床表现是呈现丘疹性皮损，然后进展为水泡和溃疡，并可伴有局部淋巴结炎；生殖器疱疹临床表现在不同患者存在明显的个体差异，大部分患者会出现非典型症状,临床诊断缺乏敏感性和特异性，因此容易与其他生殖器皮肤病相混淆，应避免单纯依靠临床表现对非典型症状患者进行诊断。由于生殖器疱疹患者的临床表现具有多样性，因而易出现误诊和漏诊，据研究调查，在美国只有20%的生殖器疱疹患者得到了正确的诊断。不仅如此，无症状生殖器疱疹患者是疾病的主要传染源，对该部分患者若未能给予及时有效的预防干预，很容易导致生殖器疱疹的流行；因此，科学有效的诊断对于疾病防控具有重要的临床意义。
04 实验室诊断
现阶段，临床上诊断生殖器疱疹的方法主要有病毒培养、分子生物学检测、抗原抗体检测三种为主。
病毒培养：
病毒培养被认为是生殖器疱疹诊断的“金标准”，但其敏感性低，尤其是对于复发性皮损，并且随着病变开始愈合而迅速下降，敏感性更低。培养时间周期长，操作难度大，病毒株不易分型等特性限制了其临床应用价值。
单纯疱疹病毒核酸扩增试验
实时荧光PCR敏感性和特异性均很高，可同时进行病毒分型，因HSV感染后机体呈间歇性排放病毒，结果为阴性时，并不能完全排除HSV感染；对实验室条件的要求较高，在基层医院中难以普及。
单纯疱疹病毒抗原检测
荧光素标记的单克隆抗体进行直接免疫荧光（IF）检测样本中的HSV抗原，其敏感性是病毒分离培养法的70％～90％；ELISA法的敏感性是培养法的85%-95%，特异性在95%以上，抗原检测是临床病例确诊的依据。但阴性结果不能完全排除HSV感染，检测结果应与临床表现及病史相结合。
单纯疱疹病毒型特异性抗体检测
单纯疱疹病毒分型的意义：
英国南安普敦医学系Patel教授领衔数十位欧洲各专业领域顶尖教授联合发布《2017年欧洲生殖器疱疹治疗指南》：
推荐对所有首次感染生殖器疱疹者进行HSV分型以利于后期的临床指导及治疗。由于非型特异性的HSV抗体检测在疱疹诊断中缺乏临床意义，因此应使用型特异性糖蛋白gG1和gG2的HSV血清学检测试剂。
美国CDC发布的《2015版生殖器疱疹的诊疗和治疗指南》：
确定引起生殖器疱疹的疱疹病毒类型可影响患者的预后预测和咨询，临床诊断生殖器疱疹时有必要进行实验室检测；根据病毒学或血清学检测对疱疹病毒分型，确定对性传播疾病患者或高危患者的处理。且准确的型特异性HSV血清学检测基于HSV特异性糖蛋白G2 (HSV-2)和糖蛋白G1 (HSV-1)。
《2014年英国生殖器疱疹指南》：
HSV特异性血清学诊断有助于鉴别诊断不明原因的复发性的生殖器疾病，也可以鉴别出发的患者（包括孕妇）是原发感染还是复发感染。还可甄别生殖器疱疹患者的无症状性伴（包括女性、孕妇和在传染问题上意见不统一的伴侣）。而型特异性血清学检测推荐使用独特的gG1和gG2糖蛋白。
《WHO preferred product characteristics for herpes simplex virus vaccines》：在HSV的实验室诊断中，多数通过HSV类型特异性免疫球蛋白(Ig) G抗体的来检测的。
《生殖器疱疹诊断》：
型特异性血清抗体的检测可用于区分初发性生殖器疱疹是原发感染还是非原发感染，但需进行血清学随访。
如初发时HSV1型和2型特异性抗体均阴性，而在随访过程中出现一种型特异性血清抗体阳转，则可以判断为原发感染的初发性生殖器疱疹；原发感染的初发型生殖器疱疹，临床症状较重。
如初发时HSV1型或2型的一种型特异性抗体阳性，而在随访过程中出现另一型别的血清抗体阳转，则可以判断为非原发性感染的初发性生殖器疱疹。临床症状与原发感染类似，部分病例病情相对较轻。
除此之外，血清学抗体诊断可以弥补以下不足：
1）在复发生殖器疱疹或不典型生殖器疱疹的疱疹病毒PCR检测或培养阴性;
2）临床诊断为生殖器疱疹，耽误实验室证据；
3）性伴侣患有生殖器疱疹。
05 单纯疱疹病毒的型特异性蛋白
HSV-1和HSV-2之间存在明显的遗传同源性，病毒之间存在许多生物学相似和抗原性交叉反应；根据单纯疱疹病毒包膜糖蛋白G（gG）的特异性蛋白gG-1和gG-2，将单纯疱疹病毒分为HSV-1和HSV-2两种血清型。在Bergstrom and Trybala的研究中阐述了在所有的单纯疱疹病毒的包膜蛋白中，区分HSV-1和HSV-2 最准确的抗原为HSV-1糖蛋白（gG1）和HSV-2糖蛋白（gG2）。而VirionSerion的单纯疱疹病毒抗原包含单纯疱疹病毒的型特异性蛋白的最佳选择。
不仅如此，在Andreas Sauerbrei的研究中，在评估商业化的单纯疱疹病毒IgG和IgM的试剂盒中，VirionSerion (Würzburg, Germany) and Orgentec (Mainz, Germany) 的型特异性抗体检测试剂所包被的抗原为HSV-1糖蛋白（gG1）和HSV-2糖蛋白（gG2）。
06 产品信息
07 产品优势
★质量体系：
DIN EN ISO 13485；欧盟指令98/79/EC。
★技术优势：
BSL-3实验室；天然蛋白、重组蛋白；优选宿主和表达系统。
★应用范围：
适用于LF、CLIA、ELISA、IFA等免疫检测平台。
★产能保证：
工业化量产，稳定供应。
参考文献：
[1]《Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates,2016》
[2]《The laboratory diagnosis of herpes simplex virus infections》
[3]《生殖器疱疹》
[4]《2014年英国生殖器疱疹指南》
[5]《2015版生殖器疱疹的诊疗和治疗指南》
[6]《2017年欧洲生殖器疱疹治疗指南》
[7]《生殖器疱疹的规范化诊治》
[8]《疱疹病毒抗体检测在生殖器疱疹诊断中的临床研究》
[9]《Herpes Simple Virus Antigens》
[10]《WHO preferred product characteristics for herpes simplex virus vaccines》
[11]《Antigenic Differences between HSV-1 and HSV-2 Glycoproteins and Their Importance for Type-Specific Serology》
[12]《Evaluation of commercial herpes simplex virus IgG and IgM enzyme immunoassays》
[13]《Report on global sexually transmitted infection surveillance》
[14] 《95后的姑娘，你能躲开性病传播疾病吗？》
编辑：Steven | 校对：Harris | 责编：Hillson
